窒素上無保護ケチミンの化学
不斉四置換炭素を有する非天然アミノ酸は、天然のアミノ酸とは異なる性質を有するため、医薬品の合成素子として近年注目を集めています。不斉四置換炭素を有する非天然アミノ酸の合成法の1つとして、ケトン由来のイミン(＝ケチミン)に対する求核付加反応があげられます。ケチミンは一般に、反応性や選択性制御のために窒素上に保護基を有しており、したがって生成物は窒素上が保護された化合物として得られます。生成物のさらなる誘導体化をおこなうには脱保護を経る必要があり、この過程が官能基共存性の低下につながります。また脱保護によって当量以上の廃棄物が生じるため、環境調和性の観点でも問題がありました（Scheme 1, path a）。
この問題を解決すべく、当研究室では「窒素上無保護ケチミン」を用いた反応の開発を精力的に取り組んでいます。窒素上無保護ケチミンはその名のとおり窒素上に保護基を有さないケチミンです。この窒素上無保護ケチミンを用いることで、脱保護工程を経ることなく直接無保護アミノ酸類を合成可能です。本反応は原子効率が非常に高い反応であり、環境に配慮した非常にグリーンな反応です （Scheme 1, path b）。
また、原料となる窒素上無保護ケチミンの環境調和型の合成法の開発にも成功しました（Scheme 2）。本反応の達成により、原料合成から不斉反応までトータルでの環境調和型の反応が可能となりました。また、従来法では合成困難であった幅広い窒素上無保護ケチミンに容易にアクセス可能となり、窒素上無保護ケチミンの利用価値が大幅に拡大されました。本手法はワンポット合成への応用が可能であり、窒素上無保護ケチミンを単離することなくアミンやアミノ酸まで変換することに成功しました。
＜代表論文＞
Addition to N-Unprotected Ketimines
1. Kazuhiro Morisaki, Hiroyuki Morimoto, Takashi Ohshima
Chem. Commun. 2017, 53, 6319–6322. DOI: 10.1039/C7CC02194A
2. Masanao Sawa, Kazuhiro Morisaki, Yuta Kondo, Hiroyuki Morimoto, Takashi Ohshima
Chem. Eur. J. 2017, 23, 17022–17028. DOI: 10.1002/chem.201703516
3. Ryohei Yonesaki, Yuta Kondo, Walaa Akkad, Masanao Sawa, Kazuhiro Morisaki, Hiroyuki Morimoto, Takashi Ohshima
Chem. Eur. J. 2018, 24, 15211–15214. DOI: 10.1002/chem.201804078
4. Masanao Sawa, Shotaro Miyazaki, Ryohei Yonesaki, Hiroyuki Morimoto, Takashi Ohshima
Org. Lett. 2018, 20, 5393–5397. DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02306
5. Ryohei Yonesaki, Ibuki Kusagawa, Hiroyuki Morimoto, Tamio Hayashi, Takashi Ohshima
Chem. Asian. J. 2020, 15, 499–502. DOI: 10.1002/asia.201901745
6. Tetsuya Kadota, Masanao Sawa, Yuta Kondo, Hiroyuki Morimoto, Takashi Ohshima
Org. Lett. 2021, 23, 4553–4558. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01194
7. Koki Yamada, Yuta Kondo, Akihiko Kitamura, Tetsuya Kadota, Hiroyuki Morimoto, Takashi Ohshima
ACS Catal. 2023, 13, 3158–3163. DOI: 10.1021/acscatal.2c05953
Direct Catalytic Synthesis of N-Unprotected Ketimines
1. Yuta Kondo, Kazuhiro Morisaki, Yoshinobu Hirazawa, Hiroyuki Morimoto, Takashi Ohshima
Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1718–1724. DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00226
2. Yuta Kondo, Tetsuya Kadota, Yoshinobu Hirazawa, Kazuhiro Morisaki, Hiroyuki Morimoto, Takashi Ohshima
Org. Lett. 2020, 22, 120–125. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b04038
3. Yuta Kondo, Yoshinobu Hirazawa, Tetsuya Kadota, Koki Yamada, Kazuhiro Morisaki, Hiroyuki Morimoto, Takashi Ohshima
Org. Lett. 2022, 24, 6594–6598. DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02587